过去十余年，靶向蛋白降解技术快速崛起。以蛋白降解诱导嵌合体和分子胶为代表的小分子降解剂，已经让“诱导疾病相关蛋白被细胞清除”从概念走向临床验证。近日，首款蛋白降解诱导嵌合体药物也获得了美国FDA的批准。如今，这一领域正在迎来新的扩展方向：通过抗体、双特异性抗体、以及偶联药物等生物制品形式，降解传统小分子难以触达的细胞外和细胞膜蛋白。
近期发表于Nature Reviews Drug Discovery的文章指出，多款抗体或生物制品形式的蛋白降解剂已经进入临床开发阶段，适应症覆盖肿瘤、自身免疫疾病、肾病、代谢疾病等多个方向。这意味着，蛋白降解疗法的边界正在从细胞内靶点，扩展到更广阔的细胞外和细胞膜蛋白空间。
技术路线多元化：从溶酶体靶向嵌合体到双抗、偶联药物和“清除型抗体”
这一领域的早期概念验证来自溶酶体靶向嵌合体（lysosome-targeting chimeras）等技术。溶酶体靶向嵌合体通过连接目标蛋白结合模块和溶酶体靶向受体结合模块，将细胞外蛋白递送至溶酶体。随后，研究人员尝试利用在肝脏高度表达的去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）清除血液循环中的靶蛋白。这些技术平台的核心逻辑都是通过诱导接近（induced proximity）让目标蛋白与内吞或清除通路相遇。
从目前行业进展看，主要技术路线大致可以分为三类。
第一类是双特异性抗体降解剂。这类分子一端结合疾病靶点，另一端结合可介导内吞的细胞表面受体，从而选择性地将靶蛋白带入细胞并降解。EpiBiologics开发的EPI-326就是代表案例之一。它是一款靶向表皮生长因子受体（EGFR）和整合素β6的双特异性抗体降解剂，通过利用肿瘤细胞表面高度表达的整合素β6介导内吞，从而选择性降解肿瘤细胞上的EGFR。
Merus（已被Genmab收购）开发的petosemtamab则是另一个值得关注的案例，它最初并非按“降解剂”概念设计，但后来研究显示其靶向EGFR和LGR5的双特异性结构可在LGR5阳性细胞中促进EGFR降解。这款疗法已经进入3期临床试验，用于治疗头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）。
第二类是偶联类型的生物制品降解剂。这类分子通常将抗体、蛋白结合域或其他靶向模块与ASGPR等内吞受体的配体相连，尤其适合清除血液循环中的可溶性蛋白或自身抗体。Biohaven的BHV-1400靶向半乳糖缺陷型IgA1（Gd-IgA1），用于治疗IgA肾病；Lycia Therapeutics的LCA-0321靶向促甲状腺激素受体（TSHR）自身抗体，用于治疗Graves病。这些项目的共同特点是希望实现更高选择性地清除致病性蛋白，同时保留正常免疫功能。
▲部分处于临床开发阶段的生物制品蛋白降解剂（图片来源：参考资料[1]）
第三类是通过抗体工程实现“捕获—释放—循环利用”的清除型抗体。罗氏（Roche）旗下的中外制药（Chugai Pharmaceutical）较早提出了“清扫抗体”（sweeping antibody）概念，通过对抗体的工程化改造让它们在血液中结合抗原，在酸性内体环境中释放抗原，并借助Fc受体介导抗体回到血液中继续工作。罗氏和中外制药共同开发的emugrobart靶向潜伏型肌生成抑制蛋白（latent myostatin），目前仍在肥胖相关临床试验中探索其在减重过程中保留肌肉的潜力。
从肿瘤到自身免疫：临床试验正在回答三个关键问题
随着多个项目进入临床，行业关注点正在从“能否降解”转向“降解是否带来临床差异化”。目前来看，三个问题尤其关键。
第一个问题是，蛋白降解能否改善传统靶向治疗的耐药和毒性问题。EGFR是具有代表性的靶点之一。既有抗体和小分子抑制剂已经在结直肠癌、头颈部鳞状细胞癌和非小细胞肺癌等适应症中建立了重要地位，但耐药突变和皮肤、胃肠道等组织中的在靶脱肿瘤毒性仍然限制疗效。EPI-326等项目试图通过“靶点+内吞受体”的双重选择性，让降解更集中发生在肿瘤组织，从而在维持疗效的同时改善安全性。Petosemtamab等项目则提示，即便不是最初以降解剂形式开发，双抗结构也可能通过细胞内吞带来新的药理学组合效应。
第二个问题是，蛋白降解能否选择性清除致病性蛋白亚型。IgA肾病中的半乳糖缺陷型IgA1、Graves病中的TSHR自身抗体，都是疾病相关蛋白并非“全体同类蛋白”的典型案例。传统免疫抑制或广谱免疫球蛋白降低策略可能带来免疫功能受损风险，而靶向特定致病蛋白形式的降解剂有望实现更精确的疾病干预。Biohaven和Lycia的相关项目因此受到关注，因为它们代表了细胞外蛋白降解剂在自身免疫疾病中的一个重要方向：不是全面压低免疫系统，而是清除真正驱动疾病的异常蛋白。
第三个问题是，蛋白降解深度和持续时间究竟需要达到什么水平。对于某些细胞因子、激素或自身抗体，部分降低可能已经足够带来临床获益；但对于肿瘤驱动受体，尤其是在高度适应性和异质性的肿瘤环境中，可能需要更深、更持久的靶点清除。Nature Reviews Drug Discovery文章也指出，单纯追求降解百分比并不一定足够，药物开发者还需要同时关注药代动力学、靶点再合成速度、受体内吞效率、组织分布和最终表型效应。
生物制品蛋白降解剂的兴起，并不意味着它会替代传统抗体、小分子抑制剂或细胞因子靶向疗法。更可能出现的趋势是，不同治疗模式将在不同疾病场景中重新分工。
在肿瘤领域，细胞膜受体降解剂可能更适合用于耐药突变复杂、传统阻断不足、联合治疗需求强的适应症。它们也可能与免疫治疗、抗体偶联药物（ADC）或小分子抑制剂形成新的联合治疗策略。
对于自身免疫疾病，选择性清除致病性自身抗体或异常免疫球蛋白，可能打开比广谱免疫抑制更精准的治疗路径。未来如果能够证明其在疾病活动控制、免疫保留和长期安全性方面的优势，这类疗法可能成为自身免疫疾病治疗的重要补充。
对于代谢、肾病、妊娠相关疾病和罕见病，可溶性致病蛋白的精准清除也具有广阔想象空间。例如，Avilar Therapeutics正在探索靶向可溶性FLT1的生物制品降解剂用于子痫前期；GlycoEra则推进针对IgG4的抗体片段降解剂，用于多种自身免疫疾病。这些项目提示，细胞外蛋白降解剂的适应症选择可能远不止肿瘤和经典免疫疾病。
结语
从蛋白降解靶向嵌合体和分子胶到抗体、双抗和偶联生物制品降解剂，靶向蛋白降解正在从细胞内走向细胞外，从小分子走向更多元的药物形式。目前这一领域仍处于早期阶段。临床数据将决定哪些靶点、哪些内吞路径、哪些分子形式具有可转化价值。未来几年，随着更多项目进入临床并公布数据，行业将逐步回答一个核心问题：生物制品蛋白降解剂究竟在哪些疾病中能够提供超越现有疗法的差异化获益？
靶向蛋白降解的下一站，正在走向细胞外和细胞膜蛋白。随着生物制品降解剂不断迈进临床，这一新兴领域有望为更多难治性疾病带来新的治疗思路，也将持续推动医药创新向更广阔的靶点空间迈进。
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